Extra

Homocysteïne, methyleringscyclus en daarmee samenhangende aandoeningen

Methylering is een weinig bekend proces, dat echter essentieel is om gezond te blijven. Methylering is een chemische reactie waarbij een methylgroep (CH3) onder enzymatische controle wordt toegevoegd aan een substraat. Methyleringsreacties spelen mee bij tal van biologische processen, die zelf afhankelijk zijn van een goede voedingsomgeving. Methyleringsafwijkingen kunnen belangrijke gevolgen hebben en meespelen bij tal van ziektes.

S-AME-CYCLUS

Methylering is de transfer van een methylgroep (-CH3) naar een ander molecuul vanaf een donorgroep en door het enzym methyltransferase. Alles begint met methionine , dat reageert met ATP, zo de sulfidebinding in methionine destabiliseert en S-AMe (S-adenosylmethionine) vormt, een methylgroepdonor. Na afgifte van de methylgroep wordt S-AMe S-adenosylhomocysteïne (S-AH), dat zelf wordt omgezet in homocysteïne, dat dan weer wordt omgezet in methionine als er voldoende vitamines B12, B9 en B2 zijn, cofactoren van het methioninesynthase, en als er geen MTHFR-tekort is (methyleentetrahydrofolaat - reductase). Homocysteïne is toxisch als ze niet verder wordt omgezet, en kan ook via vitamine B6 cysteïne vormen (transsulfuratieweg). Methylering betreft aminozuren, eiwitten (essentieel voor de communicatie tussen de cellen via activering van membraanreceptoren), vetten (biosynthese van lecithines, sfingolipiden uit fosfatidylethanolamines) en DNA (regeling van genen). Conclusie: die cyclus moet continu draaien en mag niet blokkeren. Helaas kunnen we de methylering zelf nog niet meten, maar wel een bestanddeel van die cyclus, meer bepaald homocysteïne.

Een verhoogd homocysteïnegehalte (hyperhomocysteïnemie) wijst op een blokkade van de cyclus, waardoor de methylering spaak loopt. Homocysteïne wordt snel geoxideerd en is toxisch, vooral voor de hersenen en het hart- en vaatstelsel (infarct en CVA). 

AFWIJKINGEN VAN DE METHYLERINGSCYCLUS

Door bepaling van het homocysteïnegehalte in het bloed kan het risico op bepaalde ziektes voorspeld worden. Het wordt aanbevolen het folaatgehalte in de erytrocyten en actieve vitamine B12 (methylcobalamine) te meten. Dat geeft een beter idee over de werkelijkheid. Als beide normaal zijn, moet worden gedacht aan 5-MTHFR-deficiëntie. Preventie via voedingsstoffen (zoals de vitamines B9, B12, B6, B2) wordt dan primordiaal. Daaruit blijkt andermaal dat “voeding ons eerste medicijn is”.

VOEDINGSMIDDELEN DIE VEEL VAN DIE VITAMINES BEVATTEN

Methyl

Quinoa, bieten (betaïne), donkergroene groenten, spinazie, broccoli, eidooier, lam en kip.

Foliumzuur

Groene bladgroenten, volkorenproducten, biergist, levertraan, kalfslever (55,7%), gevogelte, peulgewassen, bonen (4%), kolen (6%), sla (2,9%), noten, vis en eidooier (72,2%).

Zwavelhoudende voedingsstoffen

Look, ui, kruisbloemigen, eidooier, vis.

TEKORTEN EN OORZAKEN

Foliumzuurdeficiëntie (B9)

Folaten worden zeer snel afgebroken bij koken/bakken op te hoge temperatuur. De absorptie vindt vooral plaats in het jejunum (opletten voor malabsorptie). Bij kanker, tijdens de zwangerschap, bij hemolyse, enzovoort, verbruikt het lichaam veel foliumzuur. Sommige geneesmiddelen zoals anti-epileptica verminderen de absorptie van folaten en zouden tevens spina bifida, cardiovasculaire problemen, hazenlip en urinewegafwijkingen in de hand werken. Bloedarmoede is niet altijd te wijten aan ijzertekort, maar kan ook veroorzaakt worden door een gebrekkige methylering door foliumzuurtekort.

Tekort aan methylcobalamine (actieve B12)

Mensen die geen vlees eten, ontwikkelen makkelijker een vitamine B12-tekort. De aanbevolen hoeveelheid is 1-2µg/d. Supplementen van 1.000µg in actieve vorm (dus 40.000% van de referentiehoeveelheid) zouden ideaal zijn. Het heeft helemaal geen zin supplementen van cyanocobalamine, de inactieve vorm van vitamine B12, toe te dienen. De absorptie via intrinsic factor is beperkt tot 2µg per maaltijd in het ileum. 2% wordt geabsorbeerd door passieve diffusie. Bij inname van 1.000µg wordt dus 3µg via intrinsic factor geabsorbeerd in het ileum en 10µg via passieve diffusie, in totaal dus ongeveer 13µg/d.

Methylcobalamine is een ‘pijnstillende’ vitamine via zijn effect op de beschikbaarheid en de werkzaamheid van noradrenaline en 5-hydroxytryptamine in het dalende remmende nociceptieve systeem.

Vitamine B2-tekort

B2-tekort wordt zelden gezien behalve bij chronisch alcoholisme (in dat geval zal er ook een tekort aan B9 en B12 zijn als gevolg van poreuze darmen). Vitamine B2 (betaïne). Bij methylering van homocysteïne tot methionine wordt het omgezet in serine (via glycine). Dat serine trekt makkelijk door de mitochondriale membraan naar de cytosol en wordt daar omgezet in glycine. Serine en glycine zijn methylgroepdonoren zowel in de cytosol als in de mitochondria en kunnen hun methylgroepen overdragen op THF (tetrahydrofolaat) met vorming van MTHF (methyltetrahydrofolaat) en kunnen methionine op irreversibele wijze recupereren vanuit homocysteïne. Betaïne vermindert dus het homocysteïnegehalte en verhoogt het SAMe-gehalte. Zink is een oligo-element dat noodzakelijk is voor de omzetting van betaïne in dimethylglycine.

MTHFR-deficiëntie

Van genetische oorsprong. We komen hier nog op terug.

ONTDEKKING VAN HOMOCYSTEÏNE

In 1954 wijst L. Pilgeram op een verband tussen de methylering en atherosclerose. In 1964 ontdekken S.H. Mudd et al. MTHFR-deficiëntie. In 1969 wijst K. McCully op een verband tussen hart- en vaataandoeningen en atherosclerose. In 1976 tonen D. Wilcken en B. Wilcken aan dat er mogelijk een verband bestaat tussen hart- en vaataandoeningen en het homocysteïnegehalte. In 1992 tonen M. J. Stampfer et al. het verband tussen hyperhomocysteïnemie en myocardinfarct aan. Sindsdien zijn meer dan 26.207 publicaties verschenen over de rol van homocysteïne.

HOMOCYSTEÏNE: WELKE CONCENTRATIE, WELKE RISICO’S?

Steeds meer studies wijzen op een correlatie tussen een homocysteïnespiegel hoger dan 8µmol/l en de cardiovasculaire sterfte (x7 bij een spiegel van 8-14 en x10 bij een spiegel van meer dan 14). 

EFFECTEN VAN HYPERHOMOCYSTEÏNEMIE OP VERSCHILLENDE ORGANEN
Hart
- De methylering heeft invloed op de spiercontractie (via L-carnitine en creatine: zie verder).
- Hyperhomocysteïnemie veroorzaakt microtraumata in de vaatwand en zou dus een van de factoren zijn die de vorming van atheroomplaten in gang zetten, wat kan uitmonden in een CVA.
- Hyperhomocysteïnemie veroorzaakt oxidatieve stress in de vaatwand.
- Hyperhomocysteïnemie is toxisch voor de Na+-K+-ATPasepomp Een correcte methylering is belangrijk voor de werking van de mitochondria (via de vorming van Co Q10).

Hersenen
- Hyperhomocysteïnemie is neurotoxisch;
- veroorzaakt apoptose van de neuronen;
- en stimuleert de vorming van bèta-amyloïdplaten (alzheimer).

Methylering
- Methylering draagt bij tot de vorming van fosfatidylcholine, dat nuttig is om dementie te voorkomen en de soepelheid en doorlaatbaarheid van de membranen op peil houdt. Dat laatste is essentieel voor uitwisselingen tussen cellen.
- Methylering is noodzakelijk voor de omzetting van serotonine in melatonine en is dus belangrijk voor een verkwikkende slaap.
- Methylering heeft een antidepressieve werking, vooral bij bejaarden.
- Methylering speelt mee bij de synthese van neurotransmitters (adrenaline, noradrenaline, serotonine).
- Methylering draagt bij tot de synthese van GABA en acetylcholine.
- Methylering maakt de vorming van glutathion mogelijk. Glutathion verhindert oxidatie van de cellen en is ook belangrijk voor de ontgifting van elektrofiele stoffen (metalen).

Neurale buis
Hyperhomocysteïnemie kan het optreden van spina bifida in de hand werken (vooral via foliumzuurtekort).

In de gynaecologie
- Hyperhomocysteïnemie kan herhaalde miskramen veroorzaken. Vandaar het belang van meting van de homocysteïnespiegel vóór de bevruchting, om miskramen te vermijden, maar ook spina bifida, hazenlip en urinewegproblemen.
- Methylering is ook belangrijk bij de ontgifting van oestrogenen. Oestrogenen kunnen in de lever worden omgezet in 2-OH-E (2-methoxyoestrogeen), 4-OH-E of 16-alfa-OH-E.
-2-methoxy E is een krachtige antitumorale stof (door remming van de tumorgroei via remming van de mitose). 2-methoxy E remt de glucoseopname, waardoor de kankercel verhongert, en werkt ook in op de angiogenese. 2-methoxy E zou zijn therapeutisch potentieel bewezen hebben bij hormoonafhankelijke kankers, en die angiostatische werking kan worden beïnvloed door een verminderde expressie van VEGF. Als de methylering echter niet correct verloopt, zal veeleer de 16-weg worden gevolgd, en die is zeer kankerverwekkend. Sommige laboratoria kunnen een urineonderzoek uitvoeren om na te gaan of er een risico is op ontwikkeling van kanker dan wel of men veeleer beschermd is tegen kanker (test 2-4-16 oestro).

In de oncologie
Folaatinsufficiëntie speelt mee bij de ontwikkeling van verschillende humane en experimentele kankers en afwijkingen van het p53-gen, de bewaker van het humane genoom. P53 geeft een cel de mogelijkheid zich te herstellen of te worden geëlimineerd. Een gebrekkige methylering van het cytosine van de BRCA1- promotor bijvoorbeeld correleert met een geringere expressie van BRCA1 bij vrouwen met borstkanker. Epigenetische mechanismen zouden dus kunnen leiden tot inactivering van de transcriptie van BRCA1 bij sporadische borstkanker. Hypomethylering van het DNA is een vroege marker van de vorming van colorectale kanker.

In de lever
De methylering is belangrijk voor de enzymen van de fase 2 van de ontgifting in de lever (fase waarin de vetoplosbare producten meer wateroplosbaar worden gemaakt, zodat ze via de darmen kunnen worden geëlimineerd) en ook voor de ontgifting in de darmen.

Sportprestaties
- Hyperhomocysteïnemie verstoort de vorming van L-carnitine (lysine moet 3 reacties ondergaan, waarvoor binding van methylgroepen geleverd door SAM nodig is). L-carnitine integreert de vetzuren in de mitochondria, wat belangrijk is voor sporters.
- Hyperhomocysteïnemie verstoort ook de vorming van creatine en Co Q10, die meespelen bij de spiercontractie. De mitochondria kunnen maar goed werken als de homocysteïnespiegel correct is.

Diabetes
- Carnitine is zeer belangrijk om de pyruvaatweg te ontlasten en energie te geven aan het lichaam (via integratie van vetzuren via de carnitineweg) en beschermt de hersenen, die zich enkel voeden met glucose.
- Hyperhomocysteïnemie zou een negatieve invloed op het netvlies hebben bij diabetespatiënten.
- Genetisch polymorfisme van het 5-MTHFR-enzym is ook een van de factoren die meespelen bij diabetische polyneuropathie.
- Actieve vitamine B12 (methylcobalamine) oefent therapeutische effecten uit bij diabetespatiënten met neuropathische pijn, waarschijnlijk via een effect op de neurosynthese en -protectie. Maar de pijnstillende mechanismen van methylcobalamine blijven tot op heden onduidelijk.

Ogen
Hyperhomocysteïnemie verhoogt het risico op leeftijdsgebonden maculadegeneratie.

DNA
- Methylering blokkeert de promotor en onderdrukt de transcriptie van het gen volledig (een gen dat gemethyleerd of sterk gemethyleerd is, kan niet worden gebruikt). Een sterke methylering remt de expressie van het gen in kwestie en demethylering bevordert de expressie van het gen.
- Methylering oefent een ‘archaïsche’ rol uit, want het is een zeer oud mechanisme, dat wordt gebruikt om de expressie van een vreemd genoom (van een virus of bacterie) dat in de cel is gedrongen, af te remmen. Methylering van het DNA blijft het belangrijkste epigenetische mechanisme en speelt mee bij de genomische inprenting en ook bij het behoud van de functionaliteiten die samenhangen met de leeftijd van de telomeren.
- Methylering zorgt voor: 1) celherstel (synthese van nucleïnezuren, productie en herstel van DNA en mRNA), 2) ontgifting en metabolisme van neurotransmitters, 3) werking van het immuunsysteem (vorming en rijping van de rode bloedcellen, de witte bloedcellen en de plaatjes).

Rol van genetisch polymorfisme van 5-MTHFR (5-methyltetrahydrofolaatreductase)
Het kan gaan om een heterozygote (suboptimale werking van MTHFR) of homozygote (sterke daling van de MTHFR-activiteit en sterk tekort aan actief 5-MTHF) deficiëntie. 10% van de blanken en de Aziatische volkeren vertoont een homozygote 5-MTHFR-deficiëntie (waarbij de werking van het enzym voor 70% daalt). Ongeveer 40% van de bevolking vertoont een heterozygote 5-MTHFR-deficiëntie (het ene gen is dus normaal en het andere niet), waarbij de enzymatische activiteit ongeveer 60% bedraagt. Homocysteïne zal dus minder goed worden omgezet in methionine, wat kan uitmonden in hyperhomocysteïnemie. 

BEPALING VAN HOMOCYSTEÏNE
Voor een precieze meting moet bloed worden afgenomen in een glucosebuisje (geen serumbuisje, wegens te instabiel), bij voorkeur met genoeg reagens om het bloed te stabiliseren.
CONCLUSIE
Methylering heeft een enorme invloed op ons gezondheidskapitaal. Een gebrekkige methylering correleert met het verouderen, hart- en vaataandoeningen, kanker, neuropsychiatrische en degeneratieve aandoeningen, afwijkingen van de ontgifting door de lever en de darmen, diabetische complicaties, het chronischevermoeidheidssyndroom, fibromyalgie enzovoort. In geval van genmutaties worden supplementen van 5-MTHF en methylcobalamine aanbevolen. 

Voor een correcte methylering zijn nodig:
- zink (een bloedspiegel van meer dan 110µg/dl is wenselijk);
- betaïne;
- actieve vitamine B12 (methylcobalamine);
- actieve vitamine B9 (gemethyleerde folaten MTHF).

Supplementen van zink en een complex van B2-B9-B12 zijn aan te raden om de methylering snel te regelen. Door toediening van actieve vormen van B9 en B12 kunnen we gerichter werken. Het lichaam hoeft die vitamines dan niet meer te activeren. De cyanocobalaminevorm is inactief en moet worden omgezet in hydroxycobalamine, dat ook inactief is, maar op zijn beurt wordt omgezet in methylcobalamine, de actieve vorm. Bij afwijkingen van 5-MTHFR wordt aangeraden om hoge doses van B2, B9 en B12 te geven om het geblokkeerde enzym te ‘ontgrendelen’. In voorkomend geval is een tweejaarlijkse bepaling wenselijk. We mogen niet uit het oog verliezen dat de methylering ook beïnvloed wordt door onze levenswijze, roken, te veel alcohol, ontstekingstoestanden, afwijkingen van de intestinale absorptie, voedingstekorten en tekorten aan micronutriënten.